心肌植物纤维棉化是之多心血管慢性病异常愈后的关键所在要素，现阶段由于缺乏真接对於成植物纤维棉血细胞的特殊效果疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既表明了心肌化学纤维化的全新的能够引起病发的长效机制，还显示好几回款已将建治疗药物的新种类，为此种困局带去了强化性解决办法计划。

探讨結果

01、基本靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中非特异聊天变高

研究通过S-亚硝基化突显球营养物质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌受损细胞中未探测到，已成为重点设计构造函数。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是淡化来历。某些会发现再次明确的SNO-PKM2是心肌氯纶化的活性朋友淡化血清，为共识机制深入分析自动隐藏管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑玻璃纤维化的过程中增加

02、淡化位点

Cys49和Cys326是关键因素的功能位点

采用高效液相色谱-串接质谱概述，靶向检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO展现要点位点。作用验证在显现，温柔内源性PKM2后，采用展现Cys49/326S双变异体（MUT）可是完全阻绝AngII诱骗的SNO-PKM2身高，并减弱CFs激活开通符号物α-SMA展现，且不应响基线形态下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化造成在Cys49/326位点

03功能模块效果

SNO-PKM2缓和PKM2灵活性控制CFs提高

设备构造了解彰显Cys49和Cys326坐落PKM2促使设备构造域，呈现后单独大大减少PKM2酶化学活化氧，毁掉其高化学活化氧四聚体设备构造（双变异体可可以恢复）。基本功能模块上，SNO-PKM2使用抑制作用PKM2，产生糖酵解困难重重、磷酸戊糖前提条件刺激启动的产生重程序编程，同一时间使得线粒体耗氧率大大减少、ROS提升、膜电势差被盗，终极深入推进CFs分裂繁殖及向肌成纤维材料人体细胞分解。心衰人群心肌团体中PK酶化学活化氧特殊压低供体，核验了某些基本功能模块变换。

图3 SNO-PKM2增进大脑成纤维棉材料人体受损细胞向肌成纤维棉材料人体受损细胞细分

04、碳原子措施

GSN依赖感经过驱程线粒体过早分裂主义

能够抗体共水解综合质谱了解，需求出与PKM2相互之间效果的凝溶胶血清（GSN）为关键中上游分子式。检测验证，AngII刺击后，PKM2与GSN综合调低，GSN与推动力相应血清1（DRP1）综合激发。规则上，SNO-PKM2能够调低PKM2四聚化，发出GSN，推进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运输，影起线粒体适度瓦解，既定提高CFs。敲低GSN或调控CaMKII可阻隔该过程中 ，对抗钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白信任性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里认可

PKM2敲除增加重量仟维化，突变的体可搭救

在校园营销推广活动的环节之中所构建CFs特男人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后看见：cKO小鼠核心抽缩/舒张基本功能衰退（EF、FS缩减，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉淀可观性增多，确认CFs中PKM2欠缺减弱玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双突变性体后，上面的病理学表型均可观性倒转，而转染天然的型PKM2不存在疗效，还心肌安排中SNO-PKM2情况、线粒体分列情况复原正常的。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠遭受大脑肥大和大脑玻璃纤维化

06、制疗前景

mitapivat用药量依赖于性缓和纤维材料化

身体试验所现示，mitapivat药量依赖于性变高PKM2渗透性，大幅度降低棉黏胶纤维化标志图案物表明；自身试验所中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，每天两三次）后，心肌效果、心肌肥大及棉黏胶纤维化均相关系数改变（P<0.0001），高药量能令EF、FS相当通常技术。除此之外，mitapivat相辅相成防（TAC后尽快给药）和医治（TAC后2周给药）用，且无显著肝肺肾副用。

图6 mitapivat预治理调低了TAC引诱的心肌植物纤维化和脑力衰弱

篇文章工作小结

本科学研究分析首先阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌棉纤维材料素化”的完好体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化的作用掩盖，使用抑止其可溶性与四聚化、要素GSN主动的作用，能够DRP1介导的线粒体过快瓦解，既定系统激发CFs。PKM2系统激发剂（针对是mitapivat）可阻绝某病理通道，有效地排解棉纤维材料素化。mitapivat已新批诊疗利用，安全卫生性厘清，现已高速积极推进至心肌棉纤维材料素化诊疗科学研究分析，为相应缺少靶向改善改善的的疾病出示新思路。

拜谱总结ppt

该理论研究再次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1环路驱动下载线粒体过重分化，不可能重置心肌成化学弹性氯纶内部加剧心肌化学弹性氯纶化；FDA获准类药mitapivat可能够 重置PKM2阻隔该环路，为心肌化学弹性氯纶化作为新医治管理策略。

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考生期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.