在肿癌免役方法范畴，淋疤肿瘤细胞刺激基因组3（LAG3）对于继PD-1、CTLA-4后的再次大免役排查点，其系统调节机理经常性悬而未决。常用学习出现异常于缺失之间信号灯读数和配体系统的争端，没法表明LAG3如何快速用配体综合打断克制性系统。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，根据泛素化掩盖组学与艰深入蛋白酶质组学的深入资源共享，第一回画制了LAG3缴活的最新掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体整合捕获LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化呈现组学技术应用，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体根据诱导型LAG3的迅速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化激活卡LAG3技能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化借助服务器位阻损害膜通过、发出缓和移动信号的原子核结构。

图2 泛素化以不依赖关系蛋白酶溶解的模式调试LAG3功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3衔接酶的多重自我调节

利用TurboID附近图标蛋白质组学方法（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制性模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

各种动物3d模型与临床试验转变颜值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表答高的自身T内部衰退标识TOX相关系数调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肿瘤免疫抗体医治中的内在的生物学标志的意思物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本科学设计进行泛素化绘制组学绑定动态数据手机信号开关按钮、核蛋白组学辨析E3衔接酶数据网络，设备阐释了LAG3启用的团伙思维。某些成功这样不仅为免疫性抗体性檢查点制度化科学设计带来了多个学构建的技术水平范例，更应该靶点泛素化环路的药设计规划及病患者等级方法逐步形成了团伙基础框架。的前景，针对于泛素化环路的药筛分或改建型抗体阳性设计规划，极可能进阶共有免疫性抗体性檢查点开展方式的初始化失败痛点，为脱贫攻坚恶性肿瘤免疫性抗体性开展添加新走势。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的还原系统系列表遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化装饰等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参照论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014