自2021Nature第一次通讯稿乳碱化体现，乳酸这是“排泄危化物”一跃拥有“宝贝小原子”，真可以说“几年窗下无人值守问，一会一举成名天下游戏知”。殊不明白，当作三羧酸巡环（TCA）中间商生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相当的际遇，从开一开端的“另作它用”，到大家显示其主要的动物学的功能，特别是免疫抗体政策调控科学研究范畴。目前，笔者教你一同知道一会衣康酸的“上辈子”与“今生今世”。

01、衣康酸的挖掘与开发

衣康酸的发现可以产品上溯到19新世纪3080年代（图1）。一会开端常见做为另一种为重要的有机的转化成和医药化工生产的原辅料被了解。1840年，英国历史学家Gustav Crasso判断了衣康酸是顺乌头酸热细化表现的有机物，基本原则新排布顺乌头酸（aconitate）的用英文怎么说英文字依次，将该有机物命名大全为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的不断发展真实经历了从刚开始的的产业技术应用到从新表述其海洋生命实验用途键的的变化。终究会近十多年，实验家们才发现了衣康酸发生于喂乳猎物巨噬人体细胞内，而且就是种具有着根本天然免疫系统宏观调控用途键的分解结果。201两年，Michelucci醉鬼具体分析了喂乳猎物中衣康酸的海洋微生物分解前提条件。自那过后，一大批设计重视了衣康酸在天然免疫系统不起使用、分解和真菌感染相互之间关键所在过程的根本使用，设计热量持续不断升高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)学习时长表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化装饰参考文献总计

02、衣康酸在有差异常见疾病的研究中的应该用

当做TCA反复中的中分解物，衣康酸设定分解、免役细胞和发炎区间内的相护效果，为医疗免役细胞发炎性问题出具了替代品医疗攻略 。Lampropoulou醉鬼立即证明材料门静脉输注DMI可消减小鼠血管痉挛时的心梗户型，就此发表过了篇毕业论文，新闻报导了在几种发炎性问题的宠物建模 中给ITA或其电学绘制繁衍物的医疗益处，分为身体毒和革兰氏阴性菌影响，以消减斑秃、胃癌、仟维化、大脑移殖、I/R伤到、肥胖型症、骨骨风湿关节炎、感觉神经退行性问题、败血症、癌证等(表1-2)。一些钻研重视了采取ITA的纠正在不同于问题原型下克服发炎和一些病检的诸多竟争力。除此以外，近两天的钻研呈现，在小鼠建模 中，IRG1染色体的欠缺消减了淋巴肿瘤生长的并提升了免役细胞医疗的副作用。其实，一些显示为在临床上周围环境中探寻采取ITA网络信号的医疗攻略 出具了最令 信认的理论体系基础上。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列关于并衍生物在不相同皮肤疾病建模 中的操作规则

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以至于在癌症晚期中的角色

03、衣康酸的海洋生物提炼与基础代谢

衣康酸是TCA无限反复的的上面产品，由免疫抗体細胞抗体回复基因遗传1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生产。蒲乳期食草动物生殖細胞核，最主要的是骨髓生殖細胞核，生产ITA用作免疫抗体細胞抗体反映的有地方，并利用它来不错调节慢性慢性炎症。在生产ITA的生殖細胞核中，ITA被降解转换成降解神经元代谢率可用几步反映完成：前提ITA转化成为衣康酰辅酶a，如果衣康酰辅酶a水合为青金桔酰辅酶a，最后一个青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，差别由蜜腊酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为青金桔酰辅酶a裂解酶）促使。总之甲苯酸不错来到各方面降解神经元代谢率路线，具有TCA无限反复的(图3)，但尚不很清楚ITA被降解转换成降解神经元代谢率是否是可进一步慢性慢性炎症的时候免疫抗体細胞抗体生殖細胞核的正能量和怪物合并实际需求。

图3：衣康酸的细胞代谢下列关于像物和发展物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在形式上，衣康酸有的是种富含α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在形式类试于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等某些分解物，为其良性竞争性仰制糖分解的过程 中重中之重酶提拱形式条件，而进入受损细胞分解重编译程序。衣康酸的酯化具象化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常常使用在身体和身上模拟机其动物学因素，因这些食品有着高的膜渗透工作会更性，且与衣康酸动物学学模块类似的，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的医疗机械研制开发提拱了许多已经，也为特征提取衣康酸的新治疗指向了角度。

04、衣康酸的功用靶点和功用机能

与大部分数任何里边排泄物的区别，ITA不操作与力量排泄或生物工程组成相关的的排泄路线，这是因为它几率主要孤立于里边排泄起到其效果。上前二十五年的科研察觉到，喂母乳昆虫组织中造成的ITA作一款警报原子，利用依照和的影响的区别靶淀粉酶的效果来转换免疫检测系统生理生理反应(图4)。① ITA可以调控排泄酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，促使琥铂酸积聚，影响组织排泄。② ITA以及衍生品物工程因起共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连到酶的烷基化可以调控KEAP1介导的NRF2光降解并提高NRF2介导的被氧化应激状态生理生理反应。③ ITA可以调控TET DNA双加氧酶，力促DNA甲基化，转换基因遗传展示。④外分泌型ITA作G淀粉酶偶联多巴胺受体(GPCR)淀粉酶OXGR1的兴奋的剂，力促Ca2+警报径路。知晓ITA依照对这类淀粉酶质的转换，不禁对ITA在免疫检测系统转换中的效果，另外对其风险的诊疗应运都会有决定性积极意义。

图4：衣康酸的使用靶点和使用系统

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是借助迈克尔加的生理反应（Michael addition reaction）烷基化体现相关内容淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA简述随之出现物的使用靶点和使用措施

05、經典论文资料讲解

期刊论文一

英语子标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文字幕小标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

论述内部：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 球蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文参考文献二

英文翻译标题格式：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕网站标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究分析项目：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

参考文献三

英文版问题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

常常子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

论述项目：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸是一种直被来说是关键的纸业物品，近期来研究方案否认衣康酸可在哺乳期各种动物身体合出，是三羧酸重复的关键诞生物，极具天然免疫系统调节管控灵活性酶类的内源分解物小团伙，而使备受瞩目留意。衣康酸不是趋于稳定二元酸，内含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其引致了活泼可爱物理化学的性质，组成部分中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸组成部分对淀粉酶质上的灵活性酶类半胱氨酸残基做好烷基化呈现（迈克尔暴伤反應），哪一英译后呈现被通称“衣康酸呈现（itaconation）”，以致的影响淀粉酶质作用，调节管控天然免疫系统回话和分解经过，为多类疾患药材研制带来了新基本思路。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学坚决降钙素原检测靶向药物治疗分解组(QMT1000)和人体脂肪分解靶向药物治疗分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法绝按量检查。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用遮盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参照文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145